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本文发表于《中华实用妇产科学杂志》2020,36(8):762-766
DOI：10.19538/j。
【引用本文】刘洋，陈明辉，沉晓婷试管拮抗剂方案，等。 促排卵拮抗剂方案高反应周期触发模式的选择［J］. 中华实用妇产科学杂志, 2020,36(8):762-766.
作者：刘洋1、陈明辉1、沉晓婷1、罗士奇2、许亚萌1、吴日涵1、钟一平1
基金项目：国家自然科学基金青年项目（）
作者单位： 1. 中山大学附属第一医院生殖中心广东省生殖医学重点实验室，广东广州； 2. 广东省江门市江门市妇幼保健院生殖中心
通讯作者: 钟一平, E-mail:
在体外受精或细胞质单精子注射胚胎移植 (IVF/ICSI-ET) 中，拮抗剂方案在受控卵巢刺激 (COS) 中的使用正在逐渐增加。 最终促进卵子成熟的药物方案有多种。 过去常规使用5000-人绒毛膜促性腺激素（hCG）和250μg重组hCG（Eze）。 还有一些人单独使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 或与低剂量 hCG 触发剂联合使用。 但国内尚无拮抗剂方案高反应周期中各种触发方式影响差异的研究。 本文旨在通过研究这些触发因子在拮抗剂方案高反应周期中促进卵子成熟的作用，为今后的临床诊疗提供参考。
1 材料与方法
1.1 研究对象及分组
1.1.1 研究对象选取2017年1月至2019年6月在中山大学附属第一医院进行IVF/ICSI-ET的患者，包括植入前基因检测（PGT）临床资料的辅助生殖技术患者回顾性研究。 纳入标准：（1）COS采用拮抗剂方案。 (2) 触发日雌二醇 (E2) > 14 684./L。 (3)受精方式为细胞质单精子注射(ICSI)。 排除标准：（1）触发方式不是单一GnRH-a、GnRH-a联合低剂量hCG、Eze 250 μg或hCG 10 000U触发周期。 (2)触发后次日补充hCG的周期。
1.1.2分组 根据触发方式不同分为4组：单独GnRH-a触发组（A组）：醋酸曲普瑞林（杜比卡三代试管供卵，瑞士辉凌制药有限公司）0.2-0.4mg； GnRH-a联合低剂量hCG触发组（B组）：大必加0.2-0.3mg+注射用hCG（中国丽珠集团）2000-3000U； Aize 250 μg触发组（C组）：重组hCG（Aize，Merck，）SPA）250μg； hCG 10 000U 触发组（D 组）：注射用 hCG 10 000U。
1.2 治疗方案 从月经周期第2～5天开始用促性腺激素（Gn）COS，根据超声监测的卵巢反应和血清性激素水平调整Gn用量。 当优势卵泡直径达到12-13mm，和（或）E2超过1101.37-1468./L和（或）黄体生成素（LH）>5U/L时，开始添加拮抗剂0.25-0.5mg/d。 当至少 2 个卵泡的平均直径为 18 mm 或至少 3 个卵泡的平均直径为 17 mm 时触发。 触发后34～36小时，经阴道超声引导下进行卵泡穿刺取卵，4～6小时后进行ICSI操作，评价卵子成熟度。 成熟卵为生发泡破裂（GVBD），第一极体存在于卵周间隙。
1.3 研究内容 一般资料：包括女性年龄、不孕持续时间、PGT、体重指数（BMI）、基础促卵泡激素（FSH）、基础LH、基础E2和基础睾酮（T）。 促排卵周期基本特征：包括基础窦卵泡计数（AFC）、Gn使用天数、Gn使用总量、起始日FSH、起始日LH、起始日E2、触发日LH、是否触发日E2 ≥ 18 356./L ，触发日黄体酮 (P)。 主要观察指标：卵母细胞成熟率。 次要结局指标：包括取卵数、成熟卵数和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生情况。 卵子成熟率=成熟卵子数/取卵数。
1.4 统计方法 采用SPSS 22.0进行数据分析。 定量数据不符合正态分布，采用中位数（四分位距）进行统计描述，组间比较采用-H检验； 定性资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验或精确检验； 成对比较 P 值使用该方法进行校正。 使用自相关 (AR1) 的广义估计方程 (GEE)，包括协变量以控制来自同一患者的多个数据期间的相关性并调整混杂因素。 P<0.05表示差异有统计学意义。
2 个结果
2.1 基线资料比较 共纳入334例患者试管助孕宝宝，共345个周期数据作为研究对象。 其中，A组14例； B组194例； C组115例； D组22例。4组年龄、不孕年限、PGT周期比、BMI、基础FSH、基础LH、基础E2、基础T比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 详情见表 1。
2.2 COS数据比较 组间Gn使用天数、起始日FSH、起始日LH、起始日E2、触发日LH、触发日P组间差异无统计学意义（P>0.05） . 尽管四组Gn总用量不完全相同（P<0.05），但两组间差异无统计学意义（均P>0.05）。
四组基础AFC分别为23.5、19.0、16.0、17.0捐卵助孕，A组与B组、C组与D组、B组与D组比较差异均无统计学意义（P>0.05）； 均显着高于C组（P<0.05）； A组显着高于D组(P<0.05)。 四组E2≥18 356./L触发日比例分别为64.3%、64.4%、38.3%、40.9%，且A、B两组均显着高于C组（均P <0.05); 高于D组(P<0.05)； A组与B组、A组与D组、C组与D组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。 详情见表 2。
2.3 实验室结果比较 A、B、C、D组卵子成熟率中位数分别为83.26%、83.33%、82.76%、85.36%，各组间差异无统计学意义（均P>0.05） ). A组和B组的取卵数显着高于C组和D组（中位数分别为28.0和27.0 vs. 20.0和19.0，均P<0.05）。 A组和B组的成熟卵数也显着高于C组和D组（中位数分别为23.0和20.5 vs. 16.0和16.0，均P <0.05）。 A、B组、C、D组取卵数、成熟卵数比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。 详情见表 3。
2.4 OHSS的发生A、D组均未发生OHSS，B组轻度OHSS 1例，中、重度OHSS 4例（4/194，2.1%）。 这些患者在触发前患有 OHSS，并且在触发后没有观察到进一步的症状。 加重； C组有2例中重度OHSS（2/115，1.7%）。 7例OHSS均未行新鲜胚胎移植，均为早发性OHSS。 四组间OHSS发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
2.5 拮抗方案高反应周期卵子成熟率广义估计方程将分组基础纳入方程，同时包括年龄、总Gn使用量、AFC、BMI等作为协变量，以及选择AR1自相关定义同一患者的多个周期数据 结果表明，在控制自相关并校正混杂因素后，拮抗程序高反应周期触发模式的选择与卵子成熟率无显着相关性(P>0.05)。
3 讨论
本研究表明，单一 GnRH-a 触发占拮抗剂方案高反应患者的 4.1%，GnRH-a 联合低剂量 hCG 双触发占 56.2%，Aize 250 μg 触发占 33.3%，以及hCG 10 000 U触发；4 两组卵母细胞成熟率中位数分别为83.26%、83.33%、82.76%和85.36%，差异无统计学意义（P>0.05）。 研究结果提示选择单一GnRH-a或GnRH-a联合小剂量hCG双触发者基础AFC和触发日E2≥18 356./L的比例高于选择艾泽250μg者或 hCG 10 000 U 触发器，取回卵子的数量和成熟卵子的数量。 这些差异值得进一步讨论。
自然周期 LH 激增是诱导卵子最终成熟和排卵的重要因素。 COS拮抗剂方案人为抑制内源性LH分泌试管拮抗剂方案，需要给予外源性药物，最终促进卵子成熟，即触发。 hCG和LH具有相似的生物活性，通常用来模拟内源性LH的峰值。 标准剂量为 5000-10000 U 尿源性 hCG (u-hCG) 或 250 μg Aize（相当于 6500 U u-hCG））。 hCG可以很好的促进卵子成熟。 在本研究中，hCG 10 000U 触发组的中位卵子成熟率为 85.36%。 但hCG与LH的药代动力学差异较大，促黄体作用更持久，尤其是对高反应患者，促进多黄体形成，产生超生理浓度的E2和P，增加血管活性物质。 可能诱发 OHSS。
戈南等人。 早前报道，GnRH-a 触发器可用于拮抗剂程序，利用其“爆发”效应诱导内源性 LH 和 FSH 峰值，从而促进卵子成熟。 其下调作用可诱导快速可逆性黄体溶解，减少血管活性物质的分泌，成为预防OHSS最有效的触发方法。 然而，关于单一GnRH-a触发的应用仍然存在争论。 由于黄体功能不足，单一GnRH-a触发可能导致IVF-ET妊娠率低、流产率高。 此外试管拮抗剂方案，迈耶等人。 发现大约 5.2% 的患者对单一的 GnRH-a 触发器不敏感，这会影响卵子的成熟。 在这项研究中，也出现了单次 GnRH-a 触发后卵子成熟率不理想的情况。 患者诊断为双侧输卵管缺如，女性β-地贫（CD17）杂合子，男性β-地贫（CD41-42）杂合子，均对β-地贫杂合子行PGT-M。 触发日，LH 0.34U/L，E2 17 967./L，P 2./L； 次日促排卵拮抗剂方案高反应周期触发模式的选择，LH 27.5U/L，P 35./L，取卵38个，ICSI卵数18个，其中成熟卵子只有4个（4/18，22.2%），只有1个1PN，没有可用的胚胎，剩余的卵子被冷冻。 卵子成熟率的计算方法是成熟卵子数/ICSI卵子数。 虽然本例具体病因不明，但触发日LH＜0.5 U/L，与Meyer等人的报道一致，提示触发日LH低或垂体功能差的患者应谨慎使用单一的 GnRH-a 触发器。
为防止部分患者对单一GnRH-a触发不敏感GL试管医院，同时改善黄体功能，有学者提出在拮抗方案中联合使用GnRH-a和小剂量hCG（2000-3000 U）双重触发来提高黄体功能。 OHSS建立在预防OHSS的基础上。 鸡蛋成熟了。 卢等人。 报道GnRH-a联合小剂量hCG可显着提高单用GnRH-a触发反应差患者的取卵率。 另一项研究发现，双重触发后空卵泡综合征 (EFS) 的发生与 hCG 或单一 GnRH-a 触发没有显着差异。 因此，对于单用GnRH-a或GnRH-a联合小剂量hCG双触发的患者，我中心在触发后的早晨常规检查血清LH和P。 对于LH<15U/L和P<11./L的患者促排卵拮抗剂方案高反应周期触发模式的选择，立即采用hCG 2000~3000U抢救扳机，以促进卵子成熟。
单用GnRH-a预防OHSS的作用已得到普遍认可，但GnRH-a联合小剂量hCG双重触发的预防效果仍存在争议。 OHSS是COS治疗的常见并发症之一，严重者甚至可能危及生命。 对促排卵反应高，尤其是当E2>14684./L时，如果继续治疗，尤其是使用hCG触发剂，很可能发展成OHSS，增加患者的痛苦和额外的医疗费用。 在这项研究中，hCG 触发因素的比例达到了 39.7%。 可能的原因如下：（1）PGT周期在本研究中所占比例较大，超过一半。 在不进行新鲜胚胎移植的情况下，采用“全冷冻策略”可以很好地预防孕后晚期OHSS，最大程度地预防OHSS的发生。 (2)本研究hCG触发的预触发OHSS趋势不明显,触发日E2≥18 356./L的比例显着低于单独GnRH-a和GnRH-a联合低剂量 hCG 触发组。 综合以上两点，对于反应高的患者，经患者知情同意后决定是否继续治疗。 在本研究包括的 345 个周期中，只有 14 个周期进行了新鲜胚胎移植。 虽然四组的OHSS发生率无统计学差异，但从上述分析不难看出，预触发单用GnRH-a和GnRH-a联合小剂量hCG触发组表现出更OHSS趋势较触发hCG组明显。 但触发后，单一GnRH-a组无OHSS发生，这与等报道的结果一致北京供卵试管，说明单一GnRH-a触发可使高危患者OHSS发生率降至0 ; 轻度OHSS 1例，中重度OHSS 4例，均在触发前有OHSS表现，触发后均无进一步加重。 与单独使用GnRH-a触发相比，其预防OHSS的效果可能受到影响，说明GnRH-a联合小剂量hCG触发预防OHSS的发生和发展值得进一步研究。
综上所述，在COS拮抗剂方案的高反应周期中，单用GnRH-a或GnRH-a联合小剂量hCG触发均能有效促进卵子成熟。 单一GnRH-a触发可以很好地预防OHSS的发生，但GnRH-a联合小剂量hCG触发对OHSS发生发展的预防作用有待进一步研究。 当拮抗剂方案的高反应周期计划实施“全程冷冻策略”时，可考虑单用GnRH-a或GnRH-a联合小剂量hCG触发。 由于本研究是一项样本量有限的回顾性研究，因此需要谨慎解释结果。 有必要进一步扩大样本量或开展前瞻性研究进行验证。 （参考文献省略）
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