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本文发表于《中国生殖与避孕杂志》
2020, 40(10): 789-793。
概括
在体外受精-胚胎移植中，获得有效的卵母细胞取决于超数排卵诱导程序。 随着促排卵临床经验的不断积累，拮抗剂方案的应用越来越广泛。 拮抗剂方案治疗周期短，可用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）代替人绒毛膜促性腺激素（hCG）诱导排卵，可有效降低卵巢过度刺激综合征的风险。 本文综述了GnRH-a 和hCG 拮抗剂方案对体外受精结局影响的相关研究。
【关键词】受精，体外； 促性腺激素释放激素拮抗剂方案； 人绒毛膜促性腺激素； 促性腺激素释放激素激动剂
DOI: 10.3760/-29
人类体外受精（in vitro，IVF）技术最早的成功案例报道于1978年，是通过腹腔镜采集自然周期的卵母细胞。 用这种方法实现活产的机会很低，因此开发了控制排卵过度刺激 (COH) 方案。 为了在COH期间获得更多的卵母细胞，需要防止卵泡过早黄素化和控制排卵时间。 过去，促性腺激素释放激素（-，GnRH）激动剂（GnRH，GnRH-a）用于诱导垂体下调，而人绒毛膜促性腺激素（人，hCG）用于诱导卵泡的最终成熟。 然而，注射hCG有诱发卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险[1]。 虽然可以采取一些措施来预防OHSS的发生，但该并发症的发生率未能得到有效控制。 随着促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH、GnRH-A）方案的临床应用日益增多，GnRH-a已成为诱导卵泡成熟的新选择。 与hCG触发相比北京供卵试管，GnRH-a可有效降低OHSS的发生率，但在GnRH-a触发后继续给予传统的黄体支持方案会导致妊娠率降低和流产率升高[2-3]。 关于拮抗剂方案中两种触发药物的IVF结局研究较多，也存在争议。 本文对相关研究进展进行总结。
一。
拮抗剂方案中两种不同触发药物的作用机制
1、hCG触发的作用机制： hCG与垂体促性腺激素（Gn）均属于糖蛋白激素枣庄助孕{机构}公司，由α亚基和β亚基组成。 它们的α亚基氨基酸序列相同，β亚基氨基酸序列不同。 hCG 和黄体生成素 (LH) 具有相似的结构，都作用于 LH 受体。 20武汉三代试管70年代中期以来，开始使用来源广泛、药理稳定的外源性hCG代替LH诱导卵母细胞成熟和排卵[4]，通常在注射hCG后36～40 h排卵。 hCG对LH受体的亲和力是LH的2～4倍,LH的半衰期约为60分钟,而hCG的半衰期超过24小时[4]。 LH峰效率的20倍，由此产生的LH峰可持续6天[5]，10天时仍可在体内检测到原浓度10%的hCG。 并维持妊娠，但由于hCG作用强而持续，增加了OHSS的风险[1]。
2. GnRH-a 的开发背景和机制： GnRH-a是改变GnRH的6位和10位氨基酸后人工合成的九肽或十肽化合物。 GnRH-a对GnRH受体有很高的亲和力（是天然GnRH的80-100倍），半衰期比天然GnRH长[6]。 早在 1973 年，等人。 [7] 表明静脉注射 600 μg 和皮下注射 400 μg 的 GnRH 化合物可引起 LH 激增并诱导排卵，但遗憾的是，他们的研究在当时并未引起足够的重视。 直到1988年-Eldor[8]首先报道了用GnRH-a代替hCG诱导卵泡的成功案例，类似的报道相继出炉。 1990年代，第三代GnRH-A解决了以往注射部位过敏、发红等不良反应，拮抗剂方案得以应用于临床。 GnRH-a逐渐成为诱导卵母细胞成熟的替代方法[4]。 GnRH-A 与垂体 GnRH 受体的结合是可逆的，垂体反应性得以维持。 当使用GnRH-a触发时，GnRH-A与受体分离，然后GnRH-a激活GnRH受体二聚化，然后启动一系列细胞内级联反应，使Gn细胞合成、分泌和释放大量促卵泡激素（FSH）和LH，并通过点燃效应（flare-up）诱导卵母细胞成熟[4]。
3、自然周期、hCG触发、GnRH-a触发的LH峰特点： 自然周期LH峰分为上升期、平台期、下降期三个阶段，持续48小时。 肌内注射 hCG 10 000 IU 可产生 20 倍于自然排卵周期峰值的 LH [5]，并持续 > 120 h。 GnRH-a触发器触发的LH峰只有上升期和下降期两个阶段，持续24-36小时。 与自然周期相比，GnRH-a触发的LH峰值持续时间很短，因此OHSS的发生率很低。 但由于颗粒细胞黄体化不完全,GnRH-a触发极易引起黄体功能不全和不可逆的黄体溶解[4]。
4. 使用GnRH-a 的优缺点：GnRH-a 可显着降低OHSS的发生率（小于2%）[9]，GnRH-a 可同时诱发FSH和LH水平升高， FSH可与LH协同作用，促进颗粒细胞内LH受体的形成及卵细胞核和疏松卵丘细胞的成熟[4]试管拮抗剂方案，在临床上似乎更具优势。 当前使用 GnRH-a 触发器有两个主要问题。
(1)GnRH-a是否能触发足以诱导卵子成熟的LH峰：LH分泌不足会影响卵母细胞的成熟和取卵数。 2006 年的一项随机对照试验（RCT）研究将 hCG 或 GnRH-a 触发剂应用于卵子供体周期的患者，结论显示取卵数、MⅡ卵数、受精率和受精率存在差异。捐赠者的优质胚胎率。 两者无统计学意义，但黄体期长度和OHSS发生率有统计学差异试管拮抗剂方案，而接受捐卵患者的临床妊娠率和胚胎着床率无统计学差异[10] . 这表明 GnRH-a 触发器不会影响卵子和胚胎的质量。 [11] 在 2014 年的一项回顾性队列研究中随访了 392 例使用拮抗剂方案获得妊娠/活产（孕周≥16 周）的患者，并发症、新生儿并发症和胎儿畸形的发生率无统计学差异。
(2) GnRH-a触发后黄体功能不全问题：有研究指出，卵巢储备功能正常的人在GnRH-a触发后使用常规黄体支持方案对妊娠结局和活产率有不良影响［ 2 -3]。 近年来，研究还表明，通过改善黄体支持计划或结合所有胚胎冷冻作为补偿方法，使用 GnRH-a 触发器可以获得与 hCG 触发器相当的临床结果 [12]。 2013年IVF-网站()全球调查选取了108,300个IVF治疗周期，数据显示GnRH-a触发物占拮抗剂方案的5.2%至36.1%。 这说明虽然越来越多的临床医生开始使用GnRH-a的触发剂，但GnRH-a的临床应用仍然存在一定的局限性。
二。
GnRH-a联合hCG双触发是不是最好的方案？
双触发（dual / ）是指GnRH-a与hCG结合诱导卵子最终成熟。 理论上，GnRH-a 引起的 FSH/LH 峰值有利于促进较小卵泡的成熟和发育，联合应用小剂量 hCG 可以弥补 GnRH-a 的内源性 LH 缺乏和黄体功能缺陷，并改善妊娠结局。 双触发有两种类型[13]：①同时使用两种触发药物，GnRH-a联合小剂量hCG，用于高反应性卵巢人群，可有效降低OHSS的发生率，获得可媲美的持续妊娠率hCG 触发器[14-15]； GnRH-a 联合标准剂量的 hCG 用于卵巢反应正常的人； ②取卵前40小时和34小时使用GnRH-a和标准剂量的hCG，适用于卵巢反应低下、前周期卵子质量差和空卵泡综合征（empty，EFS）的患者[16-17]。 [14] 将 GnRH-a 联合 hCG (5000-10 000 IU) 应用于前一个 IVF 周期中未成熟卵子率 > 25% 的患者。 与上一个周期相比，双触发后MII卵子率显着增加（OR=2.51，95%CI=1.06~5.96）。
双重触发是否能改善卵巢反应正常的患者的临床结果仍存在争议。 林等。 [18] 和侯艳如等。 [19] 分别得出结论，与 hCG 触发组相比，拮抗剂方案中的双触发组可提高卵巢反应正常患者的优质胚胎数、胚胎着床率、妊娠率和活产率。 但2014年一项前瞻性RCT研究显示：在两组平均移植胚胎数相似的前提下，双触发组获得优质胚胎率高于hCG组（73.8% vs. 47.5%，P=0.001），而胚胎着床率和妊娠率低于hCG组（22% vs. 34%，33.1% vs. 44.1%），差异为无统??计学意义[20]。 因此，GnRH-a联合hCG双重触发是否能改善卵巢反应正常患者的妊娠结局，仍需更大样本量的前瞻性RCT研究进一步验证。
三。
拮抗剂方案不同触发方案的黄体支持
GnRH-A能迅速抑制LH的脉冲分泌，内源性LH缺乏导致黄体功能不全。 如果使用GnRH-a触发，LH峰值持续时间短，进一步加重黄体功能缺陷，导致着床率下降，流产率增加。 因此，使用合适的黄体支持计划对于拮抗剂计划的 IVF 结果至关重要。
1、hCG触发的黄体支持：目前黄体支持药物主要有黄体酮（）、hCG、雌激素。 2010 年的一项荟萃??分析的结论表明，当 hCG 触发剂用于拮抗剂方案时，加用雌激素并未提高临床妊娠率和持续妊娠率 [21]。 2015年，我国专家共识建议，拮抗剂方案中使用hCG触发时，可采用类似GnRH-a方案的常规黄体期支持方案[22]。
2. GnRH-a触发黄体支持：2011年，等[12]纳入了6个GnRH-a触发黄体支持方案的RCT，结果显示当GnRH-a触发与传统黄体支持联合应用时,妊娠率明显低于hCG组,流产率相对增加(P=0.04)。 应用强化黄体期支持方案后，两组分娩率无显着差异。 强化黄体期支持计划包括以下内容：
(1)雌孕激素联合应用：取卵后肌注孕激素联合口服雌激素4mg/d或隔日皮肤贴剂雌激素100μg[22]。 本方案仅适用于OHSS高危人群。 这可能是由于 OHSS 的高危人群多为多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者，自身 LH 脉搏频率和振幅明显增高，垂体对卵巢性别的负反馈作用激素（尤其是黄体酮）相对较弱。 敏感，因此这些女性在黄体期的内源性LH水平高于正常人群[23]。
(2)补充hCG：注射GnRH-a后35小时补充hCG 1500 IU[24]； 或在取卵后1天、4天、7天补充hCG 1000 IU[22]。 等 [24] 认为在黄体期添加小剂量 hCG 不会增加 OHSS 的风险。 但也有研究报道，在 GnRH-a 触发后使用任何剂量的 hCG 都可能导致 OHSS 的风险增加，当 hCG>1500 IU 时，重度 OHSS 的发生率显着增加 [25]。
(3)重组LH(rLH)：从取卵日起隔日注射300 IU rLH，共注射6次。 [26]研究表明，GnRH-a触发加用rLH后，活产率和早产率与hCG触发组相似，两组均未发生OHSS。 但本研究样本量较小，两组共39例，研究结论的可靠性有限。 rLH 较短的半衰期可在一定程度上减少 OHSS 的发生。 理论上加入外源性LH可改善妊娠结局，但rLH成本高，临床应用有一定局限性。
鉴于GnRH-a触发后黄体支持仍存在诸多问题国内助孕捐卵公司，专家建议应将所有胚胎冷冻策略作为一种补偿方法进行联合[22]。 最近的一项研究使用微阵列技术比较了 OHSS 高危患者黄体期子宫内膜的基因表达。 LH/hCG活性药物的子宫内膜基因表达与hCG触发组非常相似[27]。 可以预期，利用该技术有望优化GnRH-a触发黄体支持方案，提高新鲜周期移植率和妊娠率，改善妊娠结局。
四。
两种触发方案OHSS发生率的比较
OHSS是一种自限性疾病，多发生在促排卵周期的黄体期和妊娠早期，可分为早发型和晚发型。 血管内皮生长因子（VEGF）是OHSS发病机制中重要的细胞介导因子。 VEGF可以增加细胞间隙并导致细胞内液渗漏到细胞间隙中。 GnRH-a 触发器缩短了 LH 峰值的持续时间和黄体形成缺陷。 早期黄体溶解可导致 VEGF 释放减少 [28]。 [29] 通过建立小鼠 OHSS 模型和体外培养颗粒细胞证实 hCG 可以上调 VEGF 的表达水平，hCG 与白细胞介素（IL）-8 共刺激颗粒细胞可诱导显着增加VEGF mRNA 水平。 GnRH-a 可能通过刺激颗粒细胞中色素上皮衍生因子（-国内助孕捐卵公司，PEDF）的表达和分泌来直接抑制 VEGF 活性 [30-31]。 黄体溶解最终也可能与 GnRH-a 启动细胞内级联以诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡的能力有关 [32]。 Haas等[33]在取卵过程中收集了24例患者的颗粒细胞，检测了GnRH-a触发患者颗粒细胞中类固醇生成和OHSS相关基因的mRNA表达。 结果显示，在GnRH-a触发后，β、3β羟基类固醇脱氢酶的mRNA表达显着降低，同时VEGF和抑制素βB的表达也显着降低。 这解释了 GnRH-a 触发器可以预防早发性 OHSS 的机制。
2014 年的一项系统回顾[9] 包括 17 个随机对照试验，表明在新鲜移植周期中 GnRH-a 触发的 OHSS 发生率低于 hCG 触发（5% vs. 2%，OR=0.15，95% CI= 0.05-0.47）。 2015 年的一项大型回顾性对照研究包括 4894 个周期的拮抗剂方案。 在触发之前评估 OHSS 的风险。 低危患者使用hCG触发（n=4772），高危患者使用GnRH-a触发（n=71），黄体支持方案是单用阴道内黄体酮[34]。 GnRH-a组无OHSS发生。 hCG组有51例迟发性OHSS（发生率1%）。 由上可见，GnRH-a触发剂可有效降低OHSS的发生。 避免使用hCG触发剂和冷冻所有胚胎以避免妊娠是预防重度OHSS发生的重要方法。
五。
触发剂量对妊娠结局的影响
在过度刺激排卵期间【综述】拮抗剂方案触发模式对体外受精结局影响的研究进展，hCG触发的最小有效剂量一直存在争议，尚未形成共识。 文献中报道的常用剂量为 2000-15000 IU [35]。 研究表明，对于高卵巢反应的患者，在拮抗剂方案中使用2500-的hCG诱导卵泡成熟可获得满意的妊娠结局[36-37]。 关于重组hCG（rhCG）的相关文献很少。 分别用 250 μg 和 500 μg rhCG 触发了一项前瞻性 RCT。 结果显示，两组间MⅡ卵子率和妊娠率无显着差异，轻度OHSS发生率分别为29%和39%，无重度OHSS发生[38]。 说明增加rhCG剂量并不能提高MII卵子率和临床妊娠率。
目前，GnRH-a触发剂的剂型和用量尚未统一。 据文献报道，有曲普瑞林0.2mg、布舍瑞林0.5mg、醋酸亮丙瑞林1.0～1.5mg[12]。 Vuong等[39]在2016年的RCT中分别使用曲普瑞林0.2 g、0.3 g和0.4 g触发，但0.4 g触发组取卵日LH水平和取卵后孕酮水平升高（P
等[40]在2019年的一项前瞻性随机双盲试验中证实，对于高反应性卵巢人群试管拮抗剂方案供卵机构，临床妊娠率、活产率和发生率的差异无统计学意义。 双触发可以提高卵巢高反应患者的新鲜周期移植率和临床妊娠率，是降低OHSS的可靠措施。 2018年，Zhou等[41]分别对卵巢反应正常的人使用双触发和hCG触发（hCG剂量为5000-10 000 IU）。 受精率和优质胚胎数均较高（P均值
六。
结语
尽管近年来许多研究表明GnRH-a 可以达到与hCG 相当的妊娠结局，但GnRH-a 是否可以改善妊娠结局仍存在争议。 GnRH-a 触发已被证明可有效降低 OHSS 的发生率，在生育力保存和供卵周期方面具有重要应用。 然而，GnRH-a触发引起的LH峰值不足是否会导致子宫内膜容受性下降还有待观察。 研究验证。 就新鲜周期而言【综述】拮抗剂方案触发模式对体外受精结局影响的研究进展，GnRH-a 触发器比 hCG 触发器更需要个性化、改良的黄体支持方案。 目前的研究趋势表明，双触发似乎优于单纯的hCG触发和GnRH-a触发，可以获得更多的卵母细胞和优质胚胎，降低OHSS的发生率。 其临床应用价值尚需进一步的循证医学证据来验证。 虽然临床医生可以通过使用滑动疗法（ ）、减少 hCG 触发剂的剂量、及时切换到 GnRH-a 触发剂、结合拮抗剂方案中的所有胚胎冷冻来避免 OHSS 的风险，但它增加了新鲜周期移植的机会，缩短患者移植时间。 达到活产时间（TTLB）是提高诊疗效率、节省患者时间和经济成本的根本。 目前，在形成统一的标准和共识之前，需要综合评估患者的病情，个体化选择触??发方式和触发剂量。
参考资料（略）
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